亚克隆耐药突变对靶向治疗癌症的影响

 　　亚克隆耐药突变对靶向治疗癌症的影响
　　过去，选择什么样的治疗方法是根据肿瘤的组织学特征和病人的临床表征来决定的，很少或者没有注意到赋予肿瘤细胞异常增殖能力的分子突变。不出意料的是，这类非靶向且有细胞毒性的治疗方法在临床上获益甚微，且毒副作用很大。
　　在过去的十年，肿瘤医学已经发生很大变化，越来越多的靶向治疗方法出现了。这些治疗方法靶向作用于肿瘤中特定的分子的变化。目前只有几种药物常用于临床治疗，它们更多的是处于临床试验。靶向治疗方法往往与一个相关诊断分析结合使用，这项诊断分析是为了测试分子水平上的变化是否存在。分子水平上的变化可以从侧面判断病人倾向于对哪种特定的药物有反应。一个有显著临床效果的靶向治疗方法应该是能够限制肿瘤生长速率的，而且要对大多数肿瘤细胞起作用。
　　然而，有些病人的肿瘤的自身特异性可能非常高，这是因为肿瘤细胞群是在不断发展的。大规模的测序结果表明，大多数人类的肿瘤都有克隆突变，这是测序的肿瘤样本中大多数恶性细胞的共有特点。越来越多的证据表明，肿瘤包含很多亚克隆突变。亚克隆突变是出现在少数细胞或少数肿瘤细胞群中的基因突变。这些亚克隆是来源于初始克隆，亚克隆携带了额外的突变，且只在少部分的人群里面出现。值得注意的是，很多亚克隆突变是不能用常规的临床检验方法来检测的，因为突变的量往往低于实际的zui低灵敏值。取样不当也可能造成亚克隆突变的丢失。
　　靶向治疗应该直接作用于初始克隆，因为只有这样，治疗方法才几乎对所有癌细胞都有效。对那些依赖于单一驱动突变的癌症来说，这样的治疗方法的效果可能会很好。就拿由早幼粒细胞白血病蛋白（PML）——维甲酸受体α（RARA）融合蛋白所导致的急性早幼粒细胞白血病来说，用全反式维甲酸(ATRA)和砷来靶向治疗这种白血病的效果很好。亚克隆突变在这些疾病的癌细胞中出现的量是变化的，但这些突变对ATRA和砷仍然是敏感的，因为它们是源自于初始克隆，初始克隆包含有对治疗敏感的PML-RARA融合蛋白。所以说，这些疾病还是可以治愈的。有时，在PML和RARA基因中的点突变可能使得机体产生耐药性，即使是这些癌细胞的基因的一点点改变也会阻碍疾病的治愈。对于大多数类型的癌症，以单个分子作为目标的靶向治疗的效果很难持久，这是由于有很多其他类似的分子会有耐药性。如果亚克隆带来的突变使机体产生了耐药性，在治疗期间，肿瘤细胞又会迅速繁殖形成新的肿瘤块。
　　近来研究已证明人类癌症基因异质性是广泛存在的，这些基因异质性代表着一个预先存在的耐药克隆库。现在zui常用的分子靶向治疗方法有：靶向作用于ABL的酪氨酸激酶抑制剂、靶向作用于KIT的、MAPK通路抑制剂、靶向作用于EGFR的方法和靶向作用于BRAF和（或）MEK的方法。
　　就拿酪氨酸激酶抑制剂靶向作用于KIT这一方法来说，KIT是一种酪氨酸激酶受体，在90%胃肠道间质瘤（GISTs）中过度表达。可以用阿玛替尼靶向抑制KIT的过度表达。只有与KIT配体（也被称为干细胞因子或肥大细胞生长因子）结合的情况下，KIT才会被激活。KIT被激活的过程也导致了细胞生长信号通路的激活，如MAPK通路、PI3K通路。KIT过度表达会导致细胞生长失控，在80%的GISTs可以找到这种突变。KIT的突变使得它对阿玛替尼更加敏感，而不是产生对阿玛替尼的耐药性。缺乏KIT突变却有酪氨酸激酶受体突变（也就是α血小板衍生生长因子受体突变）的患者，对对伊马替尼也敏感。不幸的是，大多数病人在用阿玛替尼治疗两年后就会产生抗药性，主要是KIT的激酶结构域或PDGFRA产生继发性突变。在抗伊马替尼的环境中可以使用TKIs，对第二线TKIs的灵敏度的差异取决于特定的伊马替尼耐药突变。
　　再用MAPK通路抑制剂作为一个例子，MAPK信号通路是一个关键的细胞信号通路，它包括了感知细胞外刺激和对刺激做出回应，如生长因子和炎症介质。刺激（配体）与生长因子等结合并促进酪氨酸激酶受体二聚化，如KIT, PDGFRA, 和EGFR，进而激活了受体的胞内酶结构域。激酶结构域介导的Ras蛋白(HRAS, KRAS或NRAS)的磷酸化，进一步使得RAF激酶(ARAF, BRA 或CRAF)磷酸化，这一反应会使得RAF激酶被二聚化和激活。被二聚化的RAF激酶接着使得MEK磷酸化，进而使得ERK磷酸化，然后进入细胞核，调节多种转录因子的活性从而调节基因表达。这种调节方式，MAPK信号通路会促进细胞增长，从而激活任何对肿瘤有利的物质。美国多个食品药品管理局批准了专门针对这条途径的蛋白质的靶向药物，更多相似药物正在研究中。到目前为止，尽管RAS家族是人类癌症原癌基因中突变zui多的种类，但还是很难选择靶向RAS家族的药物。
　　研究清楚分子靶向治疗方法相关的耐药机制，就可以预先鉴定出病人可能会产生的耐药性，从而提前做好准备，zui终能够提高治疗效果。